原发性肝癌位列全球第六大癌症，大约有50%的病例和死亡病例发生在中国。肝癌病例中，肝细胞癌占多数。早期手术切除复发率高，且因缺乏早期诊断手段，多数患者确诊时已至晚期，治疗受限。研究发现，非编码RNA在肝癌发展中扮演重要角色，特别是新发现的tRNA衍生小RNA（tsRNA），包括由成熟或前体tRNA产生的tRNA相关片段（tRF）和特异性切割产生的应激诱导tRNA半体（tiRNA），具有特定功能。本研究通过高通量测序，发现了一种新型tiRNA5-tiRNA-Gln，其在肝癌中显著下调，具有肿瘤抑制作用。该RNA通过结合翻译关键酶EIF4A1，抑制翻译过程，并可能影响特定mRNA的翻译，为肝癌的预后评估和治疗提供了新靶点。
浙江大学医学院附属第二医院王伟林等研究探讨了tRNA衍生的小RNA在肝细胞癌中的作用，探讨了5-tiRNA-Gln作用机理。研究采用了多种方法，包括高通量测序技术、RNA分离和实时定量PCR、RNA沉降与RNA免疫沉淀、蛋白质印迹分析、嘌呤霉素捕获试验与多聚核糖体分析、质谱与生信分析等。
本研究深入分析了原发性肝细胞癌组织中特异性tsRNA的特征谱，发现肿瘤组织中的总tiRNA水平低于邻近非肿瘤组织。通过高通量测序，鉴定了多种tsRNA亚型，并观察到5-tRF在肿瘤和邻近非肿瘤组织中均占最高比例（图1）。进一步分析显示，5-tiRNA Gln在HCC组织中显著下调，且与肿瘤进展、转移及大小呈负相关（图2）。实验证明，过表达5-tiRNA Gln可抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭，而敲低则促进这些过程（图3）。机制上，5-tiRNA Gln通过直接结合EIF4A1，抑制其介导的翻译过程（图4）。此外，5-tiRNA Gln的G-四链体结构对其功能至关重要，该结构是其与EIF4A1结合并抑制翻译所必需的（图5）。临床样本分析进一步证实，HCC中5-tiRNA Gln的表达水平与ARAF、MEK1/2和STAT3等癌基因的表达呈负相关，提示其作为肿瘤抑制因子的潜在作用（图6）。这些发现为肝细胞癌的预后评估和治疗提供了新的分子靶点和思路。
图2 5-tiRNA-Gln在肝细胞癌组织中下调，并与肝细胞癌进展相关。
图3 5-tiRNA Gln在体外和体内抑制肝细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭。
综上所述，本研究在肝细胞癌中鉴定了一组差异表达的转运RNA衍生小非编码RNA，并特别关注了一种新的肿瘤抑制因子5-tiRNA Gln。本研究不仅揭示了5-tiRNA Gln在肝细胞癌中的抑癌作用及其作用机制，还为肝细胞癌的治疗提供了新的分子靶点和思路。然而，研究也指出了其局限性，包括G-四链体结构仅通过计算机预测而未经实验验证，以及5-tiRNA Gln在循环中未被检测到，限制了其作为诊断标志物的潜力。尽管如此，5-tiRNA Gln作为肝细胞癌的治疗靶点仍具有巨大的潜力，未来可通过动物实验和临床试验进一步验证其应用前景。
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